Nature：北生所陈婷团队揭示成纤维细胞调控自身免疫疾病引发的机制

常见的致患病性毛发结核患病具有区外性里风的特质。例如，超过80%的白癜风患者里风肺脏长方形前部平面属，这种种类被称为非节段型白癜风 （上图1） 。在白癜风里，暂时性作用于的CD8+ T线粒体攻击叶绿体，避免毛发再次出现白斑。全世界有0.5%到2%的人罹患此患病，但目前还没有曾获FDA批准的治疗拟议。既往的学术研究确实， IFN-γ讯号对CD8+ T线粒体避免的毛发碳酸钠至关重要；然而，内皮细胞IFN-γ功能的线粒体种类尚能不明了。另外，针对白癜风区外性里风的假说包括微生物群属的区外关联、叶绿体抗原的表示关联、以及神。阐明致患病患病的里风特质的调节功能可以帮助携手开发适当的治疗拟议。 上图1 白癜风患者重现前部平面里风的特质2021年12月15日，杭州自然科学学术研究机构 陈婷 所长他的团队在 Nature 上发表了题为： Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns 的学术研究期刊。该学术研究通过单线粒体RNA一组人类遗传物质组计划、果蝇仿真和一系列遗传学实验室方法， 揭示了毛发再加胸腺在白癜风结核患病里的重要作用 ：再加胸腺是唯一必需的能召募和作用于暂时性活性CD8+ T线粒体的毛发线粒体；多种不同肺脏再加胸腺对IFN-γ的自发战斗能力提议其召募CD8+ T线粒体的战斗能力，并提议白癜风的里风位置举例来说。为了从线粒体层面学术研究白癜风角动量属的特质，编者首先对白癜风患病肤抽样同步进行免疫荧光染色，辨认出CD8+ T大量一组织起来在皮损与非皮损区外交界。根据这种CD8+ T线粒体的属模式，可以可推测白癜风结核患病遭遇过程里长期存在一种征集功能，在皮损交界各派系召募CD8+T线粒体，使CD8+T线粒体一直处在患病因毛发前沿，驱动脱域逐步扩展到。通过单线粒体RNA一组人类遗传物质组计划，编者辨认出白癜风患病肤里化学武器CD8+ T线粒体的比例比长时间人颇高，且表示更颇高低水平的IFNG。GO深入研究确实，患者叶绿体、再加胸腺的酪氨酸遗传物质在IFN-γ讯号渠道上富集。对IFN-γ河口pSTAT1讯号的免疫荧光染色辨认出，白癜风患病肤里超过80%的pSTAT1+线粒体是再加胸腺，以上结果指明再加胸腺是白癜风患者里最主要的自发IFN-γ讯号的线粒体种类。为了进一步学术研究白癜风的发展的调节功能，编者建立了一种白癜风果蝇仿真。经过毛发接种B16F10线粒体和腹腔静脉注射anti-CD4抗体，C57果蝇再次出现和白癜风患者类似的总括，包括皮肤上碳酸钠、CD8+ T线粒体一组织起来增生和叶绿体遗失。学术研究辨认出，IFN-γ讯号酶敲除的转遗传物质果蝇 (Ifngr1 KO) 在经过并不相同的管控后，CD8+ T线粒体的增生较WT果蝇显著增加，皮肤上也未再次出现叶绿体缺少。这一结果指明，自发IFN-γ讯号的线粒体对于白癜风的遭遇和的发展至关重要。那么，是不是哪种线粒体种类才是起到提议性作用的呢？其又是如何展现功能的？陈婷他的团队接下来用多种实验室技术手段证明，在白癜风结核患病里，再加胸腺通过CXCL9和CXCL10抑制CD8+ T线粒体的召募（上图2）。首先，编者借助Cre-loxP的系统分别在6种线粒体种类里同步进行酪氨酸地敲除Ifngr1。结果辨认出，再加胸腺酪氨酸敲除IFNGR1后，适当迫使白癜风遭遇。果蝇皮肤上增生的CD8+ T线粒体最少突出增加，且不影响叶绿体最少，也没有造再加皮肤上碳酸钠的现象；而其他条件性敲除果蝇均再次出现了白癜风遗传物质型。随后，编者通过再加胸腺移植实验室辨认出，在一个无论如何没有IFN-γ自发的毛发区外内生存环境里，只得不到外来的能自发IFN-γ的再加胸腺就足以内皮细胞区外内CD8+ T线粒体的召募和一组织起来。第三，Transwell实验室辨认出再加胸腺通过分泌变异召募作用于的CD8+ T线粒体。而与长时间的再加胸腺远比，趋化变异CXCL9，CXCL10 在白癜风患者和白癜风仿真果蝇再加胸腺里均有较颇高的回落。于是，学术研究医务人员在WT果蝇里借助慢患流感病毒在真皮再加胸腺里敲极低Cxcl9或Cxcl10遗传物质，辨认出敲极低了趋化变异的再加胸腺失去了对CD8+ T线粒体的召募的战斗能力。上图2 再加胸腺通过CXCL9/10抑制化学武器CD8+ T线粒体的召募再加胸腺长期存在肺脏举例来说，果蝇多种不同肺脏的再加胸腺通过Hoxc遗传物质调节Wnt讯号渠道抑制了长丝的再生。但多种不同肺脏的再加胸腺在抑制免疫反应方面尚能未有人学术研究。学术研究医务人员通过对2265例非节段型白癜风患者的深入研究辨认出，白癜风在多种不同肺脏的里风阈值长期存在很大关联，其里手肩、胸部肾癌最颇高，而手部和上肢肾癌最极低。同时，多种不同肺脏的再加胸腺在IFN-γ管控后的表示谱叠加也相异，手肩、胸部和颈部的CXCL9、CXCL10回落倍数更颇高。进一步的相关性深入研究也指明肾癌颇高的肺脏的再加胸腺自发IFN-γ的往往也更颇高。此外，学术研究医务人员在白癜风果蝇仿真里也辨认出了这一相关性。白癜风仿真作用于后，果蝇颈部和口部长丝里的叶绿体无论如何遗失，但牙肩、中指肺脏的叶绿体都未直接影响。且果蝇颈部和口部再加胸腺在IFN-γ管控以后的Cxcl9、Cxcl10表示低水平要比牙肩、中指颇高。于是，编者将来自WT果蝇颈部和牙肩的再加胸腺移植到Ifngr1 KO果蝇上，结果辨认出，来自WT果蝇颈部的再加胸腺对CD8+ T线粒体的召募战斗能力更强。这些实验室指明，多种不同肺脏再加胸腺对IFN-γ的自发战斗能力提议其召募CD8+ T线粒体的战斗能力，并提议白癜风的里风位置举例来说 （上图3） 。 上图3 再加胸腺通过CXCL9/10抑制化学武器CD8+ T的召募综上所述，该学术研究首次辨认出再加胸腺对毛发致患病患病的遭遇至关重要；同时对致患病结核患病遭遇的抑制长期存在区外关联性，多种不同肺脏的再加胸腺因自发IFN-γ的往往多种不同，而避免了对T线粒体召募战斗能力的多种不同。再加胸腺不仅仅长期存在于毛发里，大部分所有的内脏都有再加胸腺的长期存在，该学术研究亦为其他内脏致患病患病的遭遇功能有所借鉴。杭州自然科学学术研究机构陈婷所长和杭州医院常建民任教为该期刊的携手通讯编者。杭州自然科学学术研究机构的徐子健和舒淇为携手第一编者。该期刊的其他编者还包括首都师范大学的胡煜再加副所长，杭州自然科学学术研究机构的姜开菊、黄焕伟、杜营雪、吴文波、南梁建华所长，杭州大学第三医院的王文慧医生、张龙医生，西京医院的李舒丽医生、李春英任教，里国医学科学院毛发患病学术研究机构李涛任教。期刊重定向：