一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病患

荷兰诊疗核查该中的心的 van Zeijl 近期对皮揣癌的（最初）除此以外疗程透过了的系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有多万人死于皮揣癌，其发伤寒部将仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年穴居部将共有 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年穴居部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术后仍是疗程的基石，但毫无疑问改进术式，仅仅采用手术后都无法全面性提较高穴居部将，必须为了让除此以外疗程手段。

的系统抗病毒疗程和免疫疗法已被证实有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除术皮揣癌的方面 II/III 期诊疗试制，以指标（最初）除此以外疗程对较近期皮揣癌的。

除此以外疗程

除此以外疗程的诊疗试制主要集中的在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，外诊疗试制针对较近期 II 期病人或 IV 期病人。疗程方式包括发作、免疫疗程、生长q、疫苗接种、外用 CTLA-4 血清、外用 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 衍生物（参见上图 1）。

上图 1 皮揣癌的系统疗程的蓬勃发展

1． 发作

尽管催化部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病皮揣癌的标准规范疗程提案，中的位穴居为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面性研究工作。

2． 免疫疗程

免疫疗法是通过转发病人免疫的系统、增强免疫转发来对外用乳腺癌，分析方法前途较好。由于皮揣癌是免疫原性最强的乳腺癌之一，近数十年该领域研究工作尤其， 1995 年生长q a（IFNa）被审批使用除此以外疗程，2011 年开始免疫检查点衍生物日趋应该运而生，这些免疫疗法有更较高的催化部将、更长的无伤寒穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 生长q

IFNa 疗程后半期皮揣癌的效果未有取得证实，FDA 审批 IFNa 使用除此以外疗程是基于 1995 英国东部协作组的一项随机印证 试制（RCT），该试制标示出较高副作用 IFNa 必须拉长无发作穴居（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对极小（n = 280）且研究工作标示出制剂有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证实 IFNa 能拉长远期无移到穴居（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其更为严重的有毒功用更为严重降低了病人的穴居质量。未来则会研究工作应该不遗余力识别得益于 IFN 疗程的亚组群体，以避免无获益群体接受过分的疗程。现阶段发掘出选择性（IFN-a-2b）却是能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要透过或已未完成的较近期皮揣癌除此以外疗程的 III 期诊疗试制

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b印证掩蔽性研究工作绕道OS, RFS, QoL, 有毒椭圆形态R未完成星期20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹外用肿瘤

印证1年较高副作用分拆IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

椭圆形态

C

未完成星期

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

执行

3 年伊匹外用肿瘤

印证

CPA

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

椭圆形态

F

未完成星期

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母外用肿瘤

印证

1 年较高副作用分拆 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

椭圆形态

R

未完成星期

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

执行

1 年帕母外用肿瘤

印证

CPA

绕道

OS, RFS

椭圆形态

R

未完成星期

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹外用肿瘤和CPA最简单纳武外用肿瘤

印证

1 年纳武外用肿瘤和CPA最简单伊匹外用肿瘤

绕道

OS, RFS

椭圆形态

C

未完成星期

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

印证

CPA

绕道

OS, RFS, QoL, 实用性

椭圆形态

C

未完成星期

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

执行

1 年约莫尼或曲美替尼

印证

CPA

绕道

OS, RFS, 实用性

椭圆形态

C

未完成星期

2018

#

R-招募，C-暂停，F-未完成，PEG-选择性化，IFN-生长q，

OS-总穴居，RFS-无发作穴居，QoL-穴居疗程

2) 疫苗接种

皮揣癌疫苗接种可诱导持续性的免疫催化以阻拦移到。皮揣癌细胞则会表约多种相同的方面外用原，最完美的疫苗接种是能包括所有方面外用原供外用原递呈细胞则会（APC）识别并诱导充份的免疫转发。中的期外用原异质性和诱导的免疫依赖性相对较弱，此时疫苗接种可能更好地发挥功用。

借助于自细胞则会核产生的疫苗接种是典型的个体发作程，但制备这些疫苗接种耗时内都，这给同种亦然疫苗接种的分析方法留下来了空间。既往诊疗试制标示显现阶段的同种亦然疫苗接种的很差，有些甚至可能有害物质，而免疫疫苗接种前途较好，2014 年 Wilgenhof 等借助于免疫树突椭圆形细胞则会（DC）疗程 III/IV 期术后病人，6.4 年中的位随访期透过时有 1/3 病人无伤寒穴居且较高约 50% 的病人存留。

3) 外用 CTLA-4 血清

细胞则会有毒 T 细胞则会方面外用原 4（CTLA-4）是免疫检查点受体衍生物，CTLA-4 紧密结合 APC 能依赖性 T 细胞则会功能，进而动摇病人自身的免疫催化。伊匹外用肿瘤可以切断 CTLA-4 功用，促进 T 细胞则会赖氨酸和游离。诊疗医生需要担忧伊匹外用肿瘤的副功用，最典型的不良催化包括腹泻、肝硬化、内分泌的系统副催化（如脑下垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均标示出伊匹外用肿瘤显着提较高 III-IV 期病人中的位 OS，28.5% 的病人疾伤寒取得了管控。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹外用肿瘤使用 III 和 IV 期不能切除术皮揣癌病人的疗程。现阶段有数项诊疗试制仍在透过，以研究工作相同副作用伊匹外用肿瘤针对相同再行病人的。

4) 外用 PD-1 血清

程序性死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞则会表面的 T 细胞则会共依赖性受体。正常组织中的 PD-1 与其底物 PD-L1 紧密结合后必须依赖性过度的免疫转发，维持免疫耐受。皮揣癌细胞则会表约 PD-L1 必须依赖性 T 细胞则会赖氨酸和游离，外用 PD-1 血清必须切断这一功用。

相比伊匹外用肿瘤，外用 PD-1 血清的副功用较少于是又次发生但有毒极其，主要的副功用包括腹泻、肝硬化、肝炎甚至心绞痛、内分泌疾伤寒、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮揣有毒催化。

2015 年 EMA 审批外用 PD-1 血清纳武外用肿瘤和帕母外用肿瘤使用疗程不能切除术的 IIIc 和 IV 期皮揣癌，年初 FDA 审批牵头分析方法纳武外用肿瘤和伊匹外用肿瘤疗程后半期皮揣癌。研究工作证实纳武外用肿瘤显着提较高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后研究小组开展了数项方面诊疗试制比较外用 PD-1 血清与外用 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及外用 PD-1 血清使用可切除术后半期皮揣癌病人的，现阶段试制仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的皮揣癌病人存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。转发的赖氨酸还原酶 BRAF 通过转发丝裂原赖氨酸蛋白还原酶（MAPK）通路在细胞则会游离中的发挥最重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路沿河的赖氨酸还原酶。

研究工作标示出 BRAF 衍生物威罗菲尼和约莫尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的病人产生极端的转发，但 6～8 年初后病人则会显现耐药和疾伤寒成果，这种耐药外是由于 BRAF 于是又转发或 MEK 基因突变（参见上图 2）。

牵头分析方法 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物必须拉长 PFS 和 OS，提高催化部将。典型的制剂副催化包括关节痛、疲劳、脱发、羞耻和腹泻，BRAF 衍生物还能诱发揣损伤，如红肿、光敏、过度角化，甚至皮揣。

上图 2 BRAF 衍生物于是又次发生耐药的分析方法

最初除此以外疗程

最初除此以外疗程不仅能改善对等的预后，还能提较高手术后切除术部将和局部管控部将，其必须通过天气预报催化和术后伤寒理透过指标，对最初除此以外疗程不转发的病人可以改用更合适的执行。较近期皮揣癌的最初除此以外疗程还处在中的期过渡期，以免疫疗程集中的于，包括生长q、外用 CTLA-4 血清、外用 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，方面诊疗试制仍在透过中的。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被审批使用疗程后半期皮揣癌。T-VEC 必须在细胞则会中的脱氧核糖核酸并激发这些细胞则会产生粒细胞则会-巨噬细胞则会深谷激发q（GM-CSF），当这些细胞则会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）除此以外疗程在后半期皮揣癌的较好引起了尤其的注意，大家都在翘首期待 III 期诊疗试制的正确性结果，鉴于前期试制掩蔽到的不良事件更为严重影响病人生活质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要赞许穴居质量的指标。

查看信源IP

总编： 汪宇慧